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来那度胺的作用机制有哪些?

日期:2019-10-08 16:49:13
作者:华印-小梦
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许多研究表明来那度胺(lenalidomide)的作用机制,覆盖了肿瘤杀伤和免疫调节作用,但来那度胺并非“万能药”,对不同的细胞作用存在明显差异,了解其主要的作用靶位不仅可以更好地利用药物、也为靶向新药的研发提供思路。
 
2010年日本的学者探索了沙利度胺副作用的主要机制,认为沙利度胺主要靶向结合cereblon(CRBN),CRBN与DDB1、CUL4A组合为E3泛素连接酶复合物,可以将细胞内连接的底物(Substrate)泛素化降解,随后发现来那度胺的主要作用靶点和沙利度胺一致。

来那度胺
 
药物对不同细胞的差异,取决于连接的底物蛋白,例如,在骨髓瘤细胞中底物蛋白是IKZF1/3,被泛素化降解后启动下游一系列凋亡途径,抑制骨髓瘤细胞恶性增殖。2012年<Cancer Cell>发表文章,发现了来那度胺在DLBCL细胞中的结合底物IRF4蛋白,很好解释了药物对于GCB亚型和ABC亚型疗效的明显作用差异(GCB亚型的淋巴瘤对来那度胺反应迟钝,而ABC亚型对药物敏感)。
 
来那度胺(lenalidomide)的结合底物IRF4与BCR信号通路关联,提示了可能与BCR通路抑制剂(BTKi)存在协同作用。正是在此基础上,三种免疫靶向药物(来那度胺+伊布替尼+利妥昔单抗)的联合导致1+1+1>3的协同作用,推测可能成为DLBCL ABC亚型可供选择的chemo-free方案,难治/复发患者和初治患者的临床试验都在进行中,显示出强大的疗效和良好的耐受性。
 
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